Der Bandit Jesse James (Brad Pitt) ist mit seiner James-Younger-Bande der meistgesuchte Mann des Wilden Westens. Trotzdem plant der berüchtigte Outlaw den nächsten großen Raub und zieht in den Krieg gegen seine zahlreichen Feinde. Rückendeckung erhält er von seinen Getreuen und Neuzugang Robert Ford (Casey Affleck). Nachdem die Geächteten durch zahlreiche Verluste und Festnahmen dezimiert worden sind, glaubt Jesse, nur noch den Brüdern Robert und Charley (Sam Rockwell) vertrauen zu können - ein folgenschwerer Fehler.
Gut ein Dutzend Mal trat eine der größten Legenden des Wilden Westens, Jesse James, schon auf der Leinwand auf. Besonders schillernd und starbesetzt widmet sich der Australier Andrew Dominik ("Chopper") dem Menschen hinter dem Mythos des charismatischen Bad Guys.