Kevin Wendell Crumb (James McAvoy) vereint 23 verschiedene Persönlichkeiten in sich, darunter ein kleiner Junge namens Hedwig und die strenge Patricia, doch seit einiger Zeit wird er komplett von der 24. und gefährlichsten dieser Persönlichkeiten gesteuert: von der Bestie. Immer mehr Menschen fallen der blutrünstigen Kreatur mit übermenschlichen Fähigkeiten zum Opfer, weswegen der unverwundbare Rächer David Dunn (Bruce Willis) Kevins Fährte aufgenommen hat. Als  es immer zu einem heftigen Zusammenstoß zwischen den beiden kommt, werden sie von der Polizei verhaftet und in den besonders gesicherten Flügel eines psychiatrischen Krankenhauses gebracht, wo auch der im Rollstuhl sitzende selbsternannte Bösewicht Elijah Price alias Mr. Glass (Samuel L. Jackson) eingesperrt ist.  Dr. Ellie Staple (Sarah Paulson) hat nun drei Tage Zeit, ihre Patienten davon zu überzeugen, dass sie in Wahrheit gar keine Superkräfte haben...