In den USA des Jahres 1962 plant der afroamerikanische Pianist und Komponist Dr. Don Shirley (Mahershala Ali) eine Tournee, die zwar im verhältnismäßig aufgeklärten New York beginnt, ihn aber auch in die rassistischen Südstaaten führt. Allein kann er sich dort nicht sicher bewegen und seine Musikerkollegen Oleg (Dimiter D. Marinov) und George (Mike Hatton) reisen unabhängig von ihm, also engagiert er den Italo-Amerikaner Tony Lip (Viggo Mortensen), der sich bislang als Türsteher und Schläger verdingt hat und dringend einen neuen Job braucht, als seinen Fahrer und Bodyguard. In einem türkisen Cadillac brechen sie in Richtung Süden auf, wobei sich die beiden ungleichen Männer langsam anfreunden. Bei ihrer Reise orientieren sie sich am sogenannten Negro Motorist Green Book, in dem die Unterkünfte und Restaurants aufgeführt sind, in denen schwarze Gäste willkommen sind.