Der Halbdämon Hellboy wurde als Kind von den Nazis auf die Erde gerufen, um den Weltuntergang herbeizuführen. Doch Professor Trevor "Broom" Bruttenholm (Ian McShane) und seine Mitstreiter retteten den kleinen Dämonenjungen mit den geschwungenen Hörnern und der großen steinernen Faust und zogen ihn zu einem Kämpfer für das Gute heran. Der erwachsene Hellboy (David Harbour) arbeitet nun Agent für das Bureau for Paranormal Research and Defense (B.P.R.D.), eine Organisation, die sich um okkulte und übernatürliche Phänomene kümmert. Als das B.P.R.D. davon Wind bekommt, dass die mächtige Hexe Nimue (Milla Jovovich) und das Monster Gruagach (Douglas Tait) Tod und Zerstörung über die Welt der Menschen bringen wollen, werden Hellboy und seine Mitstreiter Alice (Sasha Lane) und Ben (Daniel Dae Kim) damit beauftragt, sie aufzuhalten.