Er selbst ist gegen die Epidemie immun und hat als einziger in den Ruinen New York Citys überlebt, ist aber allein: Lichtscheue Mutanten lauern ihm auf und warten nur auf einen unachtsamen Moment, während Neville verzweifelt weiter nach einer Heilung forscht.
Francis Lawrence ("Constantine") adaptiert mit großem Aufwand Richard Mathesons Kult-Endzeitroman: Superstar Will Smith - auf den Spuren von Charlton Heston in "Der Omega-Mann" - steht als letzter Mensch einer mordgierigen Übermacht von Vampirwesen gegenüber.