Nachdem sie 20 Jahre lang nach dem versteckten Stützpunkt der Men In Black gesucht hat, gelingt es Molly (Tessa Thompson) endlich, sich Zugang zu verschaffen. Sie ist davon überzeugt, dass sie selbst das Zeug zum Alienagenten hat und tatsächlich gibt ihr Agent O (Emma Thompson), die Leiterin der New Yorker Filiale, die Gelegenheit, sich zu beweisen. Als Agent M soll sie in das von High T (Liam Neeson) geleitete Londoner Hauptquartier der Men In Black reisen und dort gemeinsam mit Agent H (Chris Hemsworth) nach einem Verräter in den eigenen Reihen suchen. H war einst einer der besten Agenten, die die Men In Black je hatten, doch mittlerweile ist er mit seinen unkonventionellen Methoden etwas in Ungnade gefallen. Bei ihrer Suche nach dem Maulwurf verschlägt es Agent H und Agent M auf eine Reise um die ganze Welt…