Der erfolglose Tagträumer Larry (Ben Stiller) glaubt, zu etwas Höherem berufen zu sein. Das stimmt, wie er bei seinem neuen Job als Nachtwächter in einem Naturkundemuseum bald erfährt. Nach Sonnenuntergang erwacht der komplette Bau zum Leben: Mayakrieger und Gladiatoren tragen ihre Schlachten mit Attila dem Hunnen (Patrick Gallagher) aus, ein Feuersturm rast durch das Neandertal und der T-Rex behauptet seine Spitzenposition in der Nahrungskette. Das Chaos drängt nach draußen und nur eine Wachsfigur von Präsident Roosevelt (Robin Williams) steht Larry mit Rat und Tat zur Seite. Extravagante Family-Fantasy à la "Jumanji" steht auf dem Programm von Produzent Chris Columbus ("Harry Potter"). Comedy-As Ben Stiller führt durch ein effektreiches, drolliges Abenteuer. Um sich seiner geschiedenen Frau und seinem Sohn endlich als verantwortungsvolle Persönlichkeit mit Job zu präsentieren, wird Träumer Larry Nachtwächter im Naturkundemuseum. Der vermeintliche Schlafposten entpuppt sich tatsächlich als Reifeprüfung. Ein altägyptischer Zauber erweckt alle Figuren und Exponate zu nächtlichem Leben, dessen Chaos und Konfliktherde Larry nun unter Kontrolle bekommen muss. Larry ist ein liebenswerter Loser, als geschiedener Vater, der seinen Sohn nur alle vierzehn Tage sehen darf - wenn er denn einen sicheren Job vorweisen kann. Letzter Strohhalm ist für ihn die Anstellung als Nachtwächter im Museum of Natural History. So gemütlich wie erwartet ist die Aufgabe freilich nicht, denn nachts erwachen im Gemäuer die Exponate zum Leben: Der T-Rex schüttelt die einzelnen Knochen, Römer bekämpfen amerikanische Siedler und Löwen treiben ihr Unwesen neben diebischen Äffchen und verliebten Ex-Präsidenten.