Um die Mystery Inc. steht es schlecht: Mit dem Aufklären von mysteriösen Phänomen lässt sich nicht mehr genug Geld verdienen, daher soll Castingshow-Juror und Fernsehstar Simon Cowell (spricht sich selbst) in die Firma investieren. Mit Fred (Stimme: Zac Efron), Daphne (Amanda Seyfried) und Velma (Gina Rodriguez) will Cowell tatsächlich auch gerne zusammenarbeiten, doch in Shaggy (Will Forte) und seinem gefräßigen Hund Scooby-Doo (Frank Welker) sieht er kein Potenzial. Als die ausgebooteten Shaggy und Scooby kurze Zeit später von den Roboterschergen des Superschurken Dick Dastardly (Jason Isaacs) angegriffen und von Möchtegern-Superheld Blue Falcon (Mark Wahlberg) und seinem Sidekick Dynodog (Ken Jeong) gerettet werden, werden sie jedoch direkt in ein neues Abenteuer verwickelt...