Der junge Nathan Drake versucht seinen verschwundenen, älteren Bruder Samuel zu finden, einem professionellen Schatzjäger. Nathan sammelt Material zu Samuels letzter Unternehmung, um Hinweise für seinen Verbleib zu finden. Da kommt der erfahrene Victor Sullivan auf ihn zu, will ihm unter die Arme greifen, auch weil er sich selbst für den von Samuel gesuchten legendären Goldschatz interessiert. Auf den haben es weitere finstere Gesellen abgesehen.