England im 19. Jahrhundert: Dr. John Dolittle (Robert Downey Jr.) ist ein angesehener Arzt, Veterinär und Abenteurer, doch seit dem Tod seiner Frau lebt er zurückgezogen und nur in Gesellschaft seiner sprechenden Haustiere – darunter Papagei Polynesia (Stimme im Original: Emma Thompson), Ente Dab-Dab (Octavia Spencer), Strauß Plimpton (Kumail Nanjiani) und Eisbär Yoshi (John Cena) – in dem Anwesen Dolittle Manor. Doch dann wird die junge Königin Victoria (Jessie Buckley) schwer krank und es scheint so, als wäre Dolittle der einzige, der ihr helfen kann. Notgedrungen macht er sich gemeinsam mit seinem jungen Assistenten Stubbins (Harry Collett) auf eine abenteuerliche Reise, um das nötige Heilmittel zu finden. Unterwegs trifft er alte Widersacher und neue wundersame Kreaturen…