Seit Columbus (Jesse Eisenberg), Wichita (Emma Stone), Little Rock (Abigail Breslin) und Tallahassee (Woody Harrelson) im post-apokalyptischen, von Zombies überrannten Amerika zueinandergefunden haben sind einige Jahre vergangen. Mittlerweile haben sich die vier im Weißen Haus einquartiert, das sie zunächst aufwändig von Untoten befreien mussten, und führen dort ein relativ ruhiges Leben. Doch dann verschwinden Wichita Little Rock eines Tages und lassen die beiden Männer allein zurück. Tallahassee stört das nicht weiter und auch Columbus findet Trost in den Armen von Madison (Zoey Deutch), doch dann ist Wichita auf einmal wieder da: Little Rock ist mit dem Kiffer Berkeley (Avan Jogia) durchgebrannt. Gemeinsam nehmen die vier ihre Spur auf, wobei sie unter anderem auf eine neue, brandgefährliche Zombieart und andere Überlebende wie Nevada (Rosario Dawson), Albuquerque (Luke Wilson) und Flagstaff (Thomas Middleditch) treffen…